I risultati positivi dello studio di Fase 3 DESTINY-Gastric04 evidenziano che trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) rispetto a ramucirumab più paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) di seconda linea non resecabile e/o metastatico. I risultati verranno illustrati oggi in una presentazione orale late-breaking (LBA #4002) all’edizione del 2025 del Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (#ASCO25) e saranno pubblicati contemporaneamente nel The New England Journal of Medicine.
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) DXd specifico per il recettore HER2 formulato da Daiichi Sankyo (TSE: 4568) e sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN).
Nell’analisi primaria di sopravvivenza globale, trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto a ramucirumab più paclitaxel (rapporto di rischio [HR]: 0,70; intervallo di confidenza [IC]: 0,55-0,90; p=0,0044). La sopravvivenza globale mediana è risultata di 14,7 mesi con trastuzumab deruxtecan (n=246) rispetto a 11,4 mesi con ramucirumab più paclitaxel (n=248).
Nell’analisi dell’endpoint secondario di sopravvivenza libera da progressione (PFS), trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 26% del rischio di progressione di malattia o di morte rispetto a ramucirumab più paclitaxel (HR: 0,74; IC 95%: 0,59-0,92; p=0,0074), secondo la valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana è stata di 6,7 mesi con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,6 mesi con ramucirumab più paclitaxel. Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan è stato osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 44,3% (IC 95%: 37,8-50,9), con sette risposte complete (CR) e 97 risposte parziali (PR), rispetto a un ORR del 29,1% (IC 95%: 23,4-35,3) con tre CR e 66 PR nel braccio con ramucirumab più paclitaxel (p=0,0006). La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 7,4 mesi (IC 95%: 5,7-10,1) nel braccio con trastuzumab deruxtecan e di 5,3 mesi (IC 95%: 4,1-5,7) nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. Il tasso di controllo di malattia (DCR) è stato del 91,9% (IC 95%: 87,7-95,1) con trastuzumab deruxtecan rispetto al 75,9% (IC 95%: 70,0-81,2) con ramucirumab più paclitaxel. I miglioramenti di OS e PFS con trastuzumab deruxtecan sono risultati coerenti nei diversi sottogruppi.
“Meno del 20% dei casi di tumore dello stomaco è individuato in fase iniziale – spiega Sara Lonardi, Direttore Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova – e i pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta. Il recettore HER-2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab (farmaco anti-HER2) e, ove indicato, pembrolizumab, è eleggibile ad una terapia di seconda linea. Tuttavia, in questo setting le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano molto limitate, fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico ed aumentare la sopravvivenza dei nostri pazienti. È un anticorpo-farmaco coniugato che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un farmaco chemioterapico, deruxtecan”.
“In due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di EMA e alla rimborsabilità da parte di AIFA – afferma Filippo Pietrantonio, Responsabile dell’Unità di Oncologia Gastrointestinale alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e senior author della pubblicazione sul NEJM -. Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato a Chicago, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%. Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano una iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata in questo setting dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta. È importante sottoporre tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato al test diagnostico per valutare l’espressione di HER2 dall’inizio del percorso di cura, con la consapevolezza che questa determinazione è fondamentale non solo per la prima linea di terapia, ma anche per quella successiva”.
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Gastric04 è risultato coerente con i precedenti studi clinici sul tumore gastrico e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 correlati al trattamento che si sono verificati nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan sono stati neutropenia (28,7%), anemia (13,9%), trombocitopenia (8,6%), leucopenia (7,4%) e fatigue (7,0%). La malattia polmonare interstiziale (ILD) o la polmonite sono state osservate nel 13,9% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan e nell’1,3% di quelli nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. In base alla valutazione di un comitato indipendente, nel braccio con trastuzumab deruxtecan, la maggior parte delle ILD o delle polmoniti sono state di basso grado (grado 1 [n=7; 2,9%] o di grado 2 [n=26; 10,7%]), eccetto un evento di ILD di grado 3 (0,4%). Nel braccio ramucirumab più paclitaxel si sono verificati due eventi di ILD di grado 3 (0,9%) e uno di grado 5 (0,4%).
“Trastuzumab deruxtecan continua a fornire risultati importanti con questi nuovi dati dello studio DESTINY-Gastric04. Per la prima volta un farmaco diretto contro HER2 ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza in uno studio randomizzato di fase 3 nel setting del tumore gastrico metastatico HER2 positivo in seconda linea”, dichiara Ken Takeshita, MD, Global Head, R&D, Daiichi Sankyo. “Analogamente alla nostra strategia in altri tipi di tumore, continuiamo a perseguire lo sviluppo di trastuzumab deruxtecan negli stadi iniziali del tumore gastrico e abbiamo recentemente avviato studi di fase 3 che valutano trastuzumab deruxtecan come parte di un regime di combinazione nel trattamento di prima linea dei pazienti con malattia metastatica HER2 positiva”.
“I pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo in progressione dopo il trattamento di prima linea hanno storicamente ottenuto risultati sfavorevoli”, sostiene Cristian Massacesi, MD, Chief Medical Officer and Oncology Chief Development Officer, Astrazeneca. “Questi risultati mostrano che trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte di circa un terzo nei pazienti con tumore gastrico metastatico HER2 positivo precedentemente trattato, confermando i benefici di trastuzumab deruxtecan in questo setting”.